Pradaxa 150mg Harde Caps 60

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Risico op bloedingen Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt, dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding. In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9). In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure gastro­intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen (≥ 75 jaar) bij het doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 4) waren gelijktijdig gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux. Risicofactoren Tabel 4 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.

Tabel 4: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen Risicofactor Farmacodynamische en farmacokinetische factoren Leeftijd ≥ 75 jaar Factoren die de dabigatranplasmaspiegels verhogen Belangrijk: • Matig verminderde nierfunctie bij volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min) • Sterke P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.3 en 4.5) • Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld amiodaron, verapamil, kinidine en ticagrelor; zie rubriek 4.5) Minder belangrijk: • Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij volwassen patiënten Farmacodynamische interacties (zie rubriek 4.5) • Acetylsalicylzuur en andere bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel • NSAID's • SSRI's of SNRI's • Andere geneesmiddelen die een verminderde hemostase kunnen veroorzaken Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op bloeding • Aangeboren of opgelopen stollingsaandoeningen • Trombocytopenie of een afwijking in de functie van bloedplaatjes • Recent biopt, groot trauma • Bacteriële endocarditis • Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5). Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9. Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's, bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Nauwgezet klinisch toezicht Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 4 hierboven). Bijzondere voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron, kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5). Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5). Het gebruik van dabigatran etexilaat staken Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook rubriek 4.3). Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren. De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1). De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te worden. Tabel 5 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn niet bekend (zie rubriek 5.1). Tabel 5: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen Test (dalwaarde) Indicatie CVA-preventie bij AF en DVT/PE dTT [ng/ml] > 200 ECT [x keer de bovengrens van normaal] > 3 aPTT [x keer de bovengrens van normaal] > 2 INR Niet uitvoeren Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden. Operaties en ingrepen Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan, een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te staken bij chirurgische ingrepen. Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure. In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds verstoord is. Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Subacute operaties/ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep. Electieve operatie Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de operatie te staken. De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 6. Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten Nierfunctie (eGFR in ml/min/1,73 m2 ) Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep

80 24 uur ervoor 50 – 80 2 dagen ervoor < 50 Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen. Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen. Postoperatieve fase Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt. Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 3) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1). Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden. Verminderde leverfunctie Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3). Interactie met P-glycoproteïne-inductoren Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2). Patiënten met antifosfolipidensyndroom Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten. Patiënten met actieve kanker Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker. Zeer specifieke pediatrische patiënten Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te worden overwogen.

Cerebrovasculair accident en systemische embolie

• CVA, TIA of systemische embolie in de anamnese
• Linkerventrikel ejectiefractie < 40%
• Symptomatisch hartfalen >= New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• 75 jaar en ouder
• 65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie

Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Interacties met transporters

Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van P-glycoproteïneremmers (zie tabel 7) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran.

Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers. Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).

Tabel 7: Interacties met transporters

P-glycoproteïneremmers

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Ketoconazol Ketoconazol deed de totale AUC0-∞- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk 2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg, en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.

Dronedarone Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen de totale AUC0-∞- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer 2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een enkelvoudige dosis van 400 mg.

Itraconazol, ciclosporine

Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol worden verwacht.

Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. In actief gecontroleerde VTE-preventieonderzoeken werden 6.684 patiënten behandeld met dagelijks 150 mg of 220 mg dabigatran etexilaat. De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen bij ongeveer 14 % van de patiënten voor; de frequentie van majeure bloedingen (inclusief wondbloedingen) is minder dan 2 %. Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met zeldzame frequentie zijn gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit, levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm In tabel 10 worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie­indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 10: Bijwerkingen Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm Frequentie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Verlaagd hemoglobine Vaak Anemie Soms Verlaagde hematocriet Soms Trombocytopenie Zelden Neutropenie Niet bekend Agranulocytose Niet bekend Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid voor het geneesmiddel Soms Anafylactische reactie Zelden Angio-oedeem Zelden Urticaria Zelden Uitslag Zelden Pruritus Zelden Bronchospasme Niet bekend Zenuwstelselaandoeningen Intracraniële bloeding Zelden Bloedvataandoeningen Hematoom Soms Wondbloeding Soms Bloeding Zelden Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis Soms Hemoptoë Zelden Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale bloeding Soms Rectale bloeding Soms Hemorroïdale bloeding Soms Diarree Soms Misselijkheid Soms Braken Soms Gastro-intestinale zweer, waaronder oesofagus-ulcera Zelden Gastro-oesofagitis Zelden Gastro-oesofageale refluxziekte Zelden Buikpijn Zelden Dyspepsie Zelden Dysfagie Zelden Lever- en galaandoeningen Abnormale leverfunctie / abnormale leverfunctietest Vaak Toegenomen alanineaminotransferase Soms Toegenomen aspartaataminotransferase Soms Verhoogde leverenzymen Soms Hyperbilirubinemie Soms Huid- en onderhuidaandoeningen Huidbloeding Soms Alopecia Niet bekend Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hemartrose Soms Nier- en urinewegaandoeningen Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie Soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Bloeding op de plaats van de injectie Zelden Bloeding op de plaats van de katheter Zelden Bloederige afscheiding Zelden Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Traumatische bloeding Soms Postprocedureel hematoom Soms Postprocedurele bloeding Soms Postprocedurele afscheiding Soms Wondsecretie Soms Bloeding op de plaats van de incisie Zelden Postoperatieve anemie Zelden Chirurgische en medische verrichtingen Wonddrainage Zelden Postprocedurele drainage Zelden

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Bloedingsreacties Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal, urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock. Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9). In tabel 11 wordt per dosis het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen weergegeven tijdens de behandelperiode in de twee belangrijkste klinische studies naar de indicatie van primaire VTE-preventie na een heup- of knievervangende operatie. Tabel 11: Het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen Dabigatran etexilaat 150 mg N (%) Dabigatran etexilaat 220 mg N (%) Enoxaparine N (%) Behandeld 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0) Majeure bloeding 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Alle bloedingen 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Agranulocytose en neutropenie Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat. Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op 7 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor agranulocytose en 5 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor neutropenie. Pediatrische patiënten De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden 328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat. In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen. In totaal ondervond 26 % van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm In tabel 12 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 12: Bijwerkingen Frequentie Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Vaak Verlaagd hemoglobine Soms Trombocytopenie Vaak Verlaagde hematocriet Soms Neutropenie Soms Agranulocytose Niet bekend Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid voor het geneesmiddel Soms Uitslag Vaak Pruritus Soms Anafylactische reactie Niet bekend Angio-oedeem Niet bekend Urticaria Vaak Bronchospasme Niet bekend Zenuwstelselaandoeningen Intracraniële bloeding Soms Bloedvataandoeningen Hematoom Vaak Bloeding Niet bekend Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis Vaak Hemoptoë Soms Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale bloeding Soms Buikpijn Soms Diarree Vaak Dyspepsie Vaak Misselijkheid Vaak Rectale bloeding Soms Hemorroïdale bloeding Niet bekend Gastro-intestinale zweer, waaronder oesofagus-ulcera Niet bekend Gastro-oesofagitis Soms Gastro-oesofageale refluxziekte Vaak Braken Vaak Dysfagie Soms Lever- en galaandoeningen Abnormale leverfunctie / abnormale leverfunctietest Niet bekend Toegenomen alanineaminotransferase Soms Toegenomen aspartaataminotransferase Soms Verhoogde leverenzymen Vaak Hyperbilirubinemie Soms Huid- en onderhuidaandoeningen Huidbloeding Soms Alopecia Vaak Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hemartrose Niet bekend Nier- en urinewegaandoeningen Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie Soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Bloeding op de plaats van de injectie Niet bekend Bloeding op de plaats van de katheter Niet bekend Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Traumatische bloeding Soms Bloeding op de plaats van de incisie Niet bekend

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een toegenomen risico op bloedingen. Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart. Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2). Behandeling van bloedingscomplicaties Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te worden uitgevoerd. In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren (idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4). Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede over het mogelijke risico op rebound trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts. In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een specialist op stollingsgebied overwogen te worden.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
• Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min)
• Actieve, klinisch significante bloedingen
• Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd. Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals bv. ongefractioneerde heparine (UFH), laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder specifieke omstandigheden van het omschakelen van antistollingsbehandeling of wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te houden)
• Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
• Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone)
• Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met Pradaxa. Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is. Borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa. Vruchtbaarheid Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als waargenomen bij patiënten).

Volwassenen

• 150 mg, 2 x /dag
• Naargelang de individuele beoordeling 1 capsule van 110 of 150 mg, 2 x /dag bij patiënten
  • tussen 75 en 80 jaar met laag trombo-embolisch risico en hoog bloedingsrisico
  • met een matige nierinsufficiëntie
  • met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux
  • met een verhoogd risico op bloedingen
  • 1 capsule van 110 mg, 2 x /dag bij patiënten
  • van 80 jaar of ouder
  • die gelijktijdig verapamil krijgen

Toedieningswijze

De capsules in hun geheel innemen met water, met of zonder voedsel De capsules niet openen omdat dit het risico op bloedingen kan verhogen